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應用研究
關于鱟試劑與細菌內毒素檢查法標準化及檢查結果的確認
Date: 2018-10-20 09:58:36

莫水晶
(湛江博康海洋生物有限公司,湛江524094)
       為做好注射類藥品的細菌內毒素檢查,提高藥品質量和降低生產過程不必要的成本費用,是我們制藥工業領域廣大工作同仁共同努力的目的。因此,謹以總結我們在這一領域從業30年來認識到的相關問題,提供給讀者,其可行性,供參考!
       一、鱟試劑研制與鱟試驗概述:
       在20世紀60年代(1964~1968年),美國科學家J.levin和F.Bang發表鱟血細胞溶解物可被微量細菌內毒素激活形成凝膠反應的論述,并建立細菌內毒素的鱟試驗檢測方法學。之后,在美國、日本和中國相繼開展對美洲鱟和東方鱟血細胞溶解物的提取分離技術研究,到1975年~1986年成功制備出鱟試劑,被官方確認為一種生物活性高的檢測試劑。1982年,美國藥典USPXX第二增補本正式收載、規定放射性藥品和7種大型注射劑使用鱟試驗法為合法方法,衛生部于1988年將鱟試驗法作為試行標準,用作0.9%氯化鈉;5%、10%葡萄糖注射液和注射用水的細菌內毒素檢查初試。歐洲藥典1987年、日本藥局方1988年、英國藥典1989年和中國藥典1995年版相繼收載和規定單個品種的注射藥品適用鱟試驗法替代“熱原檢查”項,成為法定方法。
        因鱟試驗法操作簡便、標準化程度高,美國FDA于1987年頒布的《人用、獸用藥品、生物制品和醫療器械的細菌內毒素試驗指南》和1991年修訂的《人用、獸用藥品、生物制品內毒素試驗的暫行規定》中,除對單個品種進行收載外,同時在方法學上也對定量的比濁法和比色法作了詳細的介紹和規定。在USPXXⅢ版和JP13改正版細菌內毒素檢查法及第三次國際調和案JIS1992規定的生物學制劑標準,也分別把凝膠法、比濁法和比色法進行了收載。
       在世界醫、藥學衛生領域,鱟試劑的研究成功為細菌內毒素試驗方法的確立,與重新制定注射藥品安全、有效的質量標準和監控規范中,發揮不可或缺的重要作用。
       回顧歷史,湛江博康海洋生物有限公司從東方鱟血細胞提取的C因子、凝固酶原研制生產的鱟試劑(TAL)產品,于1988年被國家衛生部作為部頒試行標準用作細菌內毒素檢查,與美國研制生產的美洲鱟試劑(LAL)產品,在美國藥典XX版(1982年)第二增補本正式收載的細菌內毒素檢查鱟試驗法,前后僅6年時間,從方法學上接軌。之后,又經歷二十多年的研究和發展,目前美國和中國生產供應的鱟試劑標準和使用方法已完全達成了一致。并在2001年1月《BET的國際調和案》中明確了最重要的修正條文是:“細菌內毒素檢查(凝膠法、光度測定法)的鱟試驗,是指從東方鱟和美洲鱟的阿米巴細胞中提取制備的鱟試劑(TAL或LAL);當供試品對鱟試驗存在干擾時,應經過適當處理(如經適當處理的鱟試劑對葡聚糖類物質不反應,或對樣品調和PH、稀釋或其它提取方法)消除干擾后,做本項試驗。”
       湛江博康海洋生物有限公司,研制生產的特異性鱟試劑,通過光密度曲線和反應速率在同一反應時間內鑒別樣品中的“細菌內毒素”與“β-D葡聚糖”的符合率為100%。該成果領先于美國同類產品技術。
       二、各國鱟試劑標準
       當前,在全球主要由美國、中國和日本生產鱟試劑(TAL、LAL),該產品,是從美洲鱟或東方鱟血細胞提取溶解物,經冷凍干燥的生物試劑。其產品標準如下表所示:
        ★特別提示:世界各國鱟試劑質量標準規定,鱟試劑凍干品應為白色塊狀或粉末。不是片狀,有的鱟試劑生產供應商在生產工藝中加入過量的聚乙二醇或聚乙烯醇等賦形劑,使鱟試劑成片狀,不作為標準要求。因這種高分子物質與藥品混合,可能對鱟試劑的凝膠反應過程形成“假陰性”的干擾 。
本公司生產的鱟試劑產品,經檢驗各項技術指標與美國同類產品一致。自1997年以來,本公司鱟試劑,在中華人民共和國各口岸藥品檢驗所使用,期檢查標準與國外藥品標準一致,用作進、出口藥品的檢查,符合法律效力。取代了進口的鱟試劑產品,節約了大量成本費用。
        三、世界各國藥典規定細菌內毒素檢查確定了統一標準,是以EU/ml為標示單位。
       細菌內毒素檢查法,已是全球通用的基本法。特別是在2001年1月《BET的國際調和案》正式生效后,世界各國藥典(如美國藥典、歐洲藥典、日本藥局方和中國藥典)已達成統一的細菌內毒素檢查(凝膠法、光度測定法)鱟試驗法。所有相關的BET試驗,如細菌內毒素標準品(RSE)的用途、鱟試劑靈敏度復核、供試品溶液的制備、試驗器皿的要求等,在各國藥典附錄的BET試驗條文中都統一了SOP修正內容。
       綜上情況,明確了中、美、日三國生產的鱟試劑質量等效。在開展藥品注射劑、生物制品、放射性藥品的細菌內毒素檢查時,選用各國藥典細菌內毒素標準品(RSE),復核鱟試劑(TAL/LAL)靈敏度,并按藥典指南進行操作,其試驗結果如下表所示有效。
       世界各國藥典,實施的細菌內毒素檢查法,所使用的細菌內毒素參考品(RSE),是統一采用EC-6為基準物進行標定的。因此,各國鱟試劑靈敏度的標定、標準是統一的。按上表各項試驗管對照目的成立,是最好的驗證方法,細菌內毒素檢查鱟試驗法,在2001年1月《BET國際調和案》中已明確了美洲鱟試劑(LAL)和東方鱟試劑(TAL)質量等效、合法。
       建議您選用本公司生產的鱟試劑產品,我們將提供最優質的產品和盡善盡美的技術服務!
 
(本文完)
作者聯系電話:0759-2732288

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